Hvorfor kjemper folk om en lovende behandling for en dødelig barnesykdom?

Hugh og Chris Hempel, hvis døtre Addi (til venstre) og Cassi har Niemann-Pick type C-1 og får syklodextrin intravenøst ​​og via spinalinjeksjoner. Hugh og Chris Hempel

Hvorfor kjemper folk om en lovende behandling for en dødelig barnesykdom?

Av Meredith WadmanOct. 6, 2016, 16:00

The National Institutes of Health (NIHs) ambisiøse senter viet til å sette fart i forskningen fra benk til sengekant regelmessig, gir et eksperimentelt medikament mot en sjelden metabolsk lidelse som en av de første store suksessene. Men en bitter kamp som involverer NIH, to selskaper og motsatte leirer av forskere og foreldre til barn med den dødelige tilstanden, er å bekjempe triumfen. Flammepunktene inkluderer hvordan man administrerer stoffet, og om det 5 år gamle National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS) i Bethesda, Maryland, har vippet det kommersielle spillefeltet til fordel for ett selskap. Et misfornøyd, konkurrerende firma har til og med sendt et brev til Francis Collins, direktøren for NIH, med kopier til flere medlemmer av Kongressen, med klage på at byrået "velger vinnere og tapere i utviklingsprogrammene til private virksomheter."

Furoren omgir bruken av cyclodextrins, en familie av smultringformede sukkermolekyler, for å behandle Niemann-Pick type C-1 (NPC), en dødelig, arvelig sykdom som forhindrer kroppen i å metabolisere kolesterol og andre lipider. Den resulterende ansamlingen av fett skader hjernen, leveren og lungene. Det er nesten alltid hjerneskaden som dreper, ofte når barn når tenårene.

I løpet av det siste tiåret har forskere som arbeider med katte- og musemodeller av NPC, vist at syklodextriner kan lindre symptomer og langsom progresjon av sykdommen. Selv om deres virkningsmekanisme ikke er fullstendig forstått, binder syklodextriner lett kolesterol, og uttømmer det fra celler i kultur. Etter hvert som dyrenes funn ble spredt, fikk en rekke desperate foreldre godkjenning fra USAs mat- og medikamentadministrasjon for legene sine til å administrere stoffet under "medfølende bruk" -protokoller. Deres erfaringer produserte anekdotiske rapporter om forbedringer.

I mellomtiden, for å gjennomføre laboratorieundersøkelser av forbindelsen og deretter formelle menneskelige sikkerhetsforsøk, var NCATS i orkestrering av et samarbeid mellom flere utenlandske etterforskere, seks NIH-institutter og en håndfull stiftelser lansert av foreldre til barn med NPC. I desember 2014 inngikk senteret en samarbeidsavtale om forsknings- og utviklingsavtale der Vtesse, et selskap i Gaithersburg, Maryland, overtok terapien og fremskaffet medikamentet til en sentral klinisk studie i sent fase i løpet av 18 måneder. Dette er "en enorm gevinst for oss, for pasienter: etter å ha fått denne forbindelsen gjennom den såkalte Valley of Death på denne typen samarbeidsbasert måte på en bemerkelsesverdig kort tid og med suksess overlevert den til privat industri, " sier NCATS Regissør Chris Austin.

Hvis vi kunne holde av de nevrologiske symptomene på en annen måte enn å gi sønnen min et ryggmarg hver 2. uke, tro meg at jeg ville gjort det.

Philip Marella, foreldre som mistet datteren sin 19 år gammel til sykdommen og hvis 17 år gamle sønn får syklodekstrin intratekalt

Men Vtesse har en rival, som starter kliniske studier av sin egen cyclodextrin. CTD Holdings, et lite selskap i Gainesville i Florida som lager syklodextriner til en rekke formål, ble klar over potensialet deres som en NPC-behandling etter å ha blitt kontaktet av Chris og Hugh Hempel, foreldrene til tvillingjenter med sykdommen. I forrige måned vant den myndighetsgodkjenninger i USA og Storbritannia for å sette i gang forsøk med å studere sikkerhet og farmakologiske effekter av Trappsol Cyclo, syklodekstrinet det har utviklet for NPC-behandling. Mens Vtesses kliniske studie leverer medikamentet sitt, VTS-270, direkte inn i cerebrospinalvæsken ved lumbal punktering, vil CTD teste intravenøs (IV) administrering.

Denne forskjellen er kjernen i den mangefasetterte tvisten. For å mest mulig angripe nevrologiske symptomer, må stoffet nå hjernen, og syklodextrin er et stort molekyl som ikke krysser blod-hjerne-barrieren. Derfor valgte Vtesse, og før det NCATS-innkalte teamet, den "intratekale" ruten, inn i cerebrospinalvæsken. Vtesse sier at upubliserte resultater fra en tidligere prøve da stoffet fremdeles ble hyrdet av NCATS, viste at barn med NPC som mottok stoffet intratekalt hadde "betydelig" mindre nevrologisk progresjon etter 12 og 18 måneder enn en kontrollgruppe med ubehandlede barn. Det kjører nå et sent stadium, randomisert, dobbeltblindt, skamkontrollert utprøving av det intratekale syklodekstrinet hos barn og tenåringer med NPC i USA og Europa, med ytterligere forsøkssteder som venter på godkjenning i Australia.

Hvordan stoffet kan hjelpe hjernen hvis det i stedet gis intravenøst ​​er uklart, men noen data tyder på at det kan. I musemodeller av sykdommen, syklodekstrin administrert perifert forsinket sykdomsdebut, redusert hjernens ansamling av fett og forlenget levetiden betydelig, har flere publiserte studier funnet. I presentasjoner i sommer rapporterte CTD-representanter anekdotiske tilfeller av nevrologiske forbedringer - som for eksempel motorikk og tale - hos barn som ble behandlet intravenøst ​​med selskapets cyclodextrin på en medfølende bruksbasis, inkludert Hempels 'døtre. Selskapet bemerker videre at IV-leveringsmetoden kan beskytte andre organer som er berørt av NPC.

Andrew og Dana Marella, i 2012. Dana døde i 2013. Nå 17 mottar Andrew syklodextrin ved spinalinjeksjon i en klinisk studie. Anslagsvis 43 babyer blir født med Niemann-Pick type C-1 i USA hvert år. Familien Marella

Forslaget om at IV-formen av medikamentet kan forårsake betydningsfulle nevrologiske forbedringer hos barn, raserte noen foreldre. På et møte i juni i Tuscon, Arizona, av Ara Parseghian Medical Research Foundation, "gikk helvete løs", minnes biokjemiker Elizabeth Neufeld fra University of California, Los Angeles, en ekspert på lysosomale lagringssykdommer inkludert NPC. "Jeg har aldri sett noe sånt på et møte." Spenningene fortsatte på et møte i august i National Niemann-Pick Disease Foundation i Danvers, Massachusetts.

Noen foreldre og forskere anklager at CTD lover hjerneforbedringer. Medikamentet kan ikke levere og siphone sjeldne pasienter som ellers kan melde seg inn i den kliniske studien Vtesse. "Hvis du skal prøve å selge foreldre på 'Du trenger ikke å gjøre intratekal', utsetter du barn etter min mening. Jeg ble veldig opprørt, " sier Philip Marella, som mistet datteren sin 19 år gammel til sykdommen og hvis 17 år gamle sønn mottar syklodextrin intratekalt som en del av Vtesses rettssak. "Hvis vi kunne holde av de nevrologiske symptomene på en annen måte enn å gi sønnen min et ryggmarg hver 2. uke, så tro meg at jeg ville gjort det."

Noen NPC-forskere som ikke er koblet til Vtesse, gjengjelder en slik bekymring. "Dette er en nevrologisk sykdom og for å ha det beste håpet om å hjelpe barna, må stoffet komme inn i hjernen, " sier biokjemiker Suzanne Pfeffer ved Stanford University i Palo Alto, California.

Enkelte foreldre til barn med NPC støtter CTDs foreslåtte rettssak og er like overbevist om at IV-ruten skal være et alternativ. "Ikke alle NPC-pasienter med nevrologiske komplikasjoner. Å generalisere om en tilstand som er svært heterogen, savner poenget helt, " sier Chris Hempel. "Intratekal terapi alene er ikke nok for ham, " legger Shannon Reedy til, hvis 7 år gamle sønn Chase har NPC. "Jeg kan fortelle deg med sikkerhet at etter begynnelsen av bare intravenøs [syklodextrin] begynte sønnen min raskt å legge til ordforråd og hadde forbedret svelgeundersøkelser. Hans fine motor forbedret seg også markant."

En europeisk NPC-ekspert, som ikke har noen tilknytning til noen av selskapene og ønsker å være anonym, sier at det kan lages en klar sak for å teste IV-bare syklodextrinbehandling av sykdommen, for eksempel i familier som kanskje ikke vil utsette barna deres til de mer invasive intratekale prosedyrene, og hos voksne som utvikler en senere begynnende form av sykdommen som utvikler seg saktere. Denne forskeren sier at CTD-studien, som melder voksne i USA og barn i Europa, bør løse om IV-terapi ikke har noen nevrologisk fordel, slik kritikere hevder.

Vi har ikke mer kontroll over hva Vtesse gjør enn jeg har over Washington Nationals.

Chris Austin, direktør, nasjonalt senter for fremme av translasjonsvitenskap

I en ny vri foreslår to Vtesse-tilknyttede, NIH-finansierte forskere sine egne forsøk med IV-levering. Utviklingen har plaget CTD, som kritiserer NIH og flere av dens intramurale og ekstramurale etterforskere som studerer NPC. I et brev fra 19. august til Collins advarte advokater som representerer CTD at NIH vil undergrave selskapet hvis det støtter de to foreslåtte forsøkene, som ville teste IV-levering av Vtesses cyclodextrin hos babyer og barn, i håp om å beskytte deres lever og andre organer som intrathecal levering kan ikke nå.

Et av forslagene som ble lempet av CTD kommer fra Forbes Porter fra NIHs Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development i Bethesda, som drev de NCATS-sponsede tidlige menneskelige studiene av cyclodextrin som ble VTS-270 og som nå er medstoler Vtesse's Scientific Advisory Board. Porter ville gi stoffet intravenøst ​​til berørte barn og overvåke markører for kronisk leverbetennelse og lever lipid og kolesterol lagring. I det andre forslaget søker Daniel Ory, som studerer NPC-biomarkører ved Washington University i St. Louis i Missouri og er medlem av Vtesses prekliniske vitenskapelige råd, som søker NIH-midler for å teste VTS-270 intravenøst ​​hos NPC-nyfødte som lider av aggressiv leversykdom. på grunn av fettansamling. Håpet er at de kan bli skånet levertransplantasjoner eller nedstrøms kreft eller skrumplever. I en annen arm ville Ory legge IV-terapi til regimet til barn som mottar stoffet intratekalt.

"Hvorfor skulle NIH starte en intravenøs rettssak? Det er en duplisering av innsatsen, " anklager utviklingsneurovitenskapsmann Sharon Hrynkow, CTDs senior visepresident for medisinske forhold og tidligere fungerende direktør for NIHs Fogarty International Center. "Det er sløsing med skattebetalernes dollar, fordi det allerede gjøres av CTD."

CTDs klager er "urovekkende" fordi duplisering av privat sektor "er nøyaktig hva NCATS ikke gjør, " sier Austin. "Vi har ikke mer kontroll over hva Vtesse gjør enn jeg har over Washington Nationals. Faktisk gjorde NCATS nøyaktig hva kongresslovgivningen som etablerte den sa: å risikere noe bare til det punktet der det kan lisensieres til privat sektor. "

N. Scott Fine, CTDs administrerende direktør, er ikke plassert. "Det er ingen linje mellom Vtesse og NIH i dette [VTS-270] utviklingsprogrammet. Når NIH står offentlig og snakker om cyclodextrin og Niemann-Pick type C, snakker de fra munnen til Vtesse."

Til slutt er det en ting som alle parter er enige om: at konflikten mellom partier som alle deler målet om å hjelpe døende barn er trist - og ikke hva noen av dem ville valgt. Hele kontroversen, sier den europeiske NPC-eksperten, gjør det vannet til foreldre som blir utfordret med å bestemme seg for om de skal inn i et barn i en klinisk studie, og i så fall hvilken. "Det gjør det veldig vanskelig for dem å ta informerte beslutninger om hva de skal gjøre."

  • Alt tekst

    Relatert artikkel

    Klinisk tilbakeslag tilbakeslag ignorert i papir om suksesshistorien til NIH benk til sengekant sentrum