Den russiske genetikeren svarer på utfordringer til planen hans for å lage genredigerte babyer

En russisk biolog vil bruke in vitro-befruktningsklinikken han jobber på for å skape mer genredigerte babyer.

CC STUDIO / Science Source

Den russiske genetikeren svarer på utfordringer til planen hans for å lage genredigerte babyer

Av Jon CohenJun. 13, 2019, 17:55

I en dristig avvisning av det utbredte sentimentet og forskriftene i mange land at ingen skulle endre genomet til et menneskelig embryo og overføre det til en kvinne, gikk den russiske genetikeren Denis Rebrikov forrige uke offentlig med sine planer om å bli den andre forskeren som krysser denne røde linjen. Vi kan t stoppe fremgangen med ord på papir, Rebrikov sa til ScienceInsider i går, da han ble spurt om internasjonal innsats for å forby slik forskning.

Rebrikov, som er ved Kulakov National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology i Moskva, har foreløpig ikke russisk godkjenning for å gjøre eksperimentet. Men som Nature først rapporterte 10. juni, vil han gjerne bruke genomredaktøren CRISPR for å modifisere CCR5- genet i embryoer, slik at de ville være svært motstandsdyktige mot infeksjon med HIV.

Dette er strategien som den kinesiske forskeren He Jiankui forsøkte i et vidt fordømt eksperiment som førte til fødselen av tvillingjenter. Jiankui, som ikke diskuterte sin rettssak offentlig før nyhetsartikler avslørte detaljer om den i november 2018, utløste et internasjonalt press for å styrke oppsynet med menneskelige embryonstudier som skaper arvelige, DNA-endringer. Bekymringer rundt denne såkalte grem redigering har ført til at noen fremtredende forskere har bedt om et moratorium. Et ekspertutvalg i Verdens helseorganisasjon og separat, en internasjonal kommisjon organisert av vitenskapsakademier, er blitt samlet for å bryte med det tornete spørsmålet om hvordan man kan lage et rammeverk som på en ansvarlig måte kan flytte redigering av kim fra laboratoriet til klinikken.

Rebrikov, hvis laboratorium befinner seg i en travel klinikk for in vitro fertilization (IVF), planlegger ikke å gjenta He s eksperiment he synes designen var feil. I He s studie valgte den kinesiske forskeren par som søker IVF der den mannlige partneren var smittet med HIV. Selv om dette i seg selv ikke utgjør noen stor risiko for en IVF-baby viruset kan vaskes fra sædceller før det sprøytes inn i et egg Han sa han ville genetisk vaksinere barna mot fremtidig risiko av infeksjon med AIDS-viruset slik at de ikke skulle lide stigmatisering og diskriminering av sine HIV-infiserte fedre.

Rebrikov ønsker derimot å finne HIV-smittede kvinner som har hatt en svak respons på antiretroviral terapi, som han forklarte i et papir han publiserte i fjor i Bulletin of Russian State Medical University (hvor han også virker). Den korte artikkelen beskriver hans prekliniske arbeider ved å bruke CRISPR og dets Cas9-enzym for å modifisere CCR5 i ikke-tålelige menneskelige embryoer.

Rebrikov snakket med ScienceInsider i går om planene sine, og tok opp de vitenskapelige argumentene mot sitt CCR5- mål og detaljer om hans endelige mål og utsiktene til at hans kontroversielle eksperiment skulle komme videre. Dette er en kondensert versjon av samtalen som er redigert for klarhet.

Denis Rebrikov sier at han planlegger å bruke genomredaktøren CRISPR på et gen hvis protein brukes av HIV for å infisere celler.

Denis Rebrikov / Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Spørsmål: I sitatet siterer du to studier om gravide, HIV-infiserte kvinner som ikke svarer på antiretrovirale midler (ARV). De er begge eldre studier med suboptimale medisiner, og kvinnene startet behandlingen under graviditet, noe som ikke er ideelt. Hvilke nåværende bevis er det for at det er gravide, smittede kvinner som svikter alle ARV-er og overfører til babyene sine?

A: Vi har omtrent en kvinne i 30.000 til 40.000 HIV-positive kvinner som ikke har noe svar på ARV-terapi. De er som multiresistente mennesker. Vi bruker forskjellige behandlingsformer og de har fremdeles utholdenhet av HIV i blodet med et relativt høyt nivå. Ingen vet hvorfor det er. Så denne unge kvinnen som vil bli gravid, har en høy risiko for vertikal overføring av viruset til embryoet. Det er målgruppen.

Spørsmål: Russland har omtrent 1 million smittede mennesker. Det vil bety at du snakker om 30 kvinner i landet?

A: Ja.

Spørsmål: Bare en undergruppe av de som ønsker å bli gravid. Dessuten har det vært en jevn introduksjon av nye ARV-er, og de nye integrasehemmerne har ekstremt lite bevis på at personer har medikamentresistens. Med tanke på det, hva er begrunnelsen?

A: CCR5- redigering er bare et bevis på konsept. Hvis jeg ikke finner en HIV-infisert kvinne som ikke svarer på ARV-terapi og vil være gravid, vil jeg se etter forskjellige tilfeller der begge foreldrene har en homozygot mutasjon for en eller annen genetisk sykdom, som dverg, døvhet eller blindhet. Vi trenger modeller for å begynne å bruke CRISPR-embryoredigering i klinisk praksis. Jeg tror vi trenger flere, 50, kanskje 100 tilfeller av å bruke denne teknologien, og etter det vi kan kan vi prøve å bruke den mer bredt. For eksempel kan vi se i en familie at alle babyer vil bli født med en høy risiko for kreft. Når redigering av genom bare er begynt, er det farlig og ikke bevist, så vi kan ikke bruke det med dem. Men i nær fremtid tror jeg at vi kan si til disse foreldrene: "Vil du gjøre noen endringer i genomet til babyene dine for å redusere risikoen for kreft?" Og ikke bare kreft, men forskjellige sykdommer som Alzheimers, Parkinson, og så videre.

Spørsmål: Men det å returnere til HIV, selv om en mor ikke mottar behandling, skjer overføring i livmoren eller ved fødselen bare rundt 15% av tiden. Keisersnitt senker risikoen ytterligere. Du kan også redusere risikoen ved å gi den nyfødte en flytende dose av en ARV. CRISPR på sin side kan endre genomet på feil sted og forårsake en farlig mutasjon utenfor målet. Noen studier antyder at lammende CCR5 kan gjøre mennesker mer utsatt for andre sykdommer som West Nile eller til og med forkorte levetid. Hvordan balanserer du denne risikoen kontra fordelingsligningen?

A: Eksperimentet mitt er konsentrert om å lage et system med redigering av genom som ikke har noen aktivitet utenfor målet. Hvis vi overbevisende kan vise at det ikke er aktivitet utenfor målet i genomet, kan dette systemet brukes i forskjellige typer genomredigering. Jeg har kanskje et unikt system, og kanskje er det bare mulig i Russland. Jeg vet det ikke. Er det verdt å forhindre en viss HIV-overføring i fare for å redusere levetiden eller sette folk i fare for andre sykdommer? Det er et filosofisk spørsmål. Ingen vet det nøyaktige svaret. Det avhenger av mange faktorer.

Spørsmål: En annen risiko er at du bare kan teste en liten prosentandel av de redigerte cellene fra et embryo før du implanterer det. [Embryoer er noen ganger mosaiske, med forskjellige mutasjoner i forskjellige celler.] Det kan være endringer utenfor målet som du ikke kan oppdage.

A: Ja, hovedproblemet er mosaikken, fordi jeg bare kan ta fem, syv celler fra blastocystens 250 celler. Så vi har alltid risikoen for at vi sjekker disse fem cellene og finner ut at alt er perfekt, og så får problemer i de andre 200 cellene.

Spørsmål: I Nature-artikkelen sa du at du kunne få godkjenning om noen måneder til noen få år. Hvordan fungerer godkjenningsprosessen i Russland? Og hva er lovene og forskriftene om redigering av grenser?

A: Godkjennelse fra regjeringen er ikke det største problemet, det er ikke flaskehalsen. For meg er flaskehalsen å finne riktig klinisk modell. Hvis I finner den gode saken, tror jeg at vi kan få godkjenning fra regulatorer.

Spørsmål: La oss si at du synes at HIV-smittet kvinne som ikke svarte på ARV, ønsket å bli gravid og var villig til å gjøre dette. Hvor lang tid tar godkjenningsprosessen?

A: Kanskje et par måneder.

Spørsmål: Har du diskutert det med regulatorer?

A: Vi har nettopp begynt å diskutere det, og de sier at hvis det vil være en god klinisk sak, kan vi, kan vi diskutere det videre.

Spørsmål: I USA, og i mange andre land, er det faktisk lover som forbyr redigering av kimen. Er det noen slik lov i Russland?

A: Så vidt jeg vet har vi ikke direkte begrensning av slike type eksperimenter, men vanligvis er Russland enige i internasjonale regler. Jeg vet at overføring av kimredigerte embryoer til kvinner er forbudt i de fleste land i Europa. I russisk lov har vi ikke slikt språk.

Spørsmål: Så du kan møte internasjonale forskrifter som forbyr deg å gjøre det du vil gjøre?

A: Jeg er ikke advokat. Så jeg har ikke noe svar.

Spørsmål: To internasjonale komiteer diskuterer nå hvordan vi kan komme videre med redigering av kim, og vi vet også reaksjonen på det han Jiankui gjorde. Hvis Russland gikk fremover akkurat nå med dette eksperimentet, ville de internasjonale hensynene kommet på spill?

A: Jeg tror ikke det er mulig å begrense noen eksperimenter over hele verden. Du kan prøve å begrense det i noen områder, forskere kan dra til øyer i Stillehavet hvis de vil gjøre det. Vi kan ikke stoppe fremgangen med ord på papir. Så selv om vi sier: la ikke kjernefysikken gjøre, fordi den kan lage en bombe, vil mange forskere fortsatt gjøre dette. Vi kan ikke stoppe det. Mange grupper vil prøve å gjøre eksperimenter med embryoer for å overføre til kvinner, og kanskje det ikke vil være i min gruppe, men vi vil se de neste årene at de vil ha noen resultater, og de vil publisere det. Det er kanskje problemet for mennesker på planeten, at vi ikke kan stoppe fremgangen.

Q: Hvordan er klinikken din?

A: Laboratoriet mitt er inne i et av de største russiske fødsels- og gynekologisentrene, og vi har rundt 10 000 IVF-sykluser per år.

Spørsmål: Hva synes du om den harde reaksjonen på det han gjorde?

A: That sa normale reaksjon fra menneskelig befolkning og alle livssystemer, ikke bare mennesker kan hende fugler. Ethvert livssystem, 90% av befolkningen er veldig konservativ. Det er normalt. Og kanskje er 5% progressive. Vi trenger bare å vente litt tid, kanskje noen år. Og vi trenger veldig gode kliniske tilfeller for å vise folk at denne instrumenteringen er kraftig, men det er trygt og har gode resultater.

Spørsmål: Synes du han har blitt behandlet for hardt?

A: I Russland har vi en setning om at hvis du har suksess, har du rett. Så hvis han er en heldig fyr og disse jentene vil være i orden, vil han om noen år igjen bli sett på som en god forsker.

Spørsmål: Hva var din reaksjon da du først fikk vite hva han gjorde?

A: Det var positivt. Egentlig ønsker jeg ikke å være den første. Jeg vil overføre denne teknologien i praksis, og eksperimentet hans gjør det nærmere praksis.

Spørsmål: Forventer du at hvis du også går fremover, vil du bli intenst kritisert?

A: I Russland tror jeg ikke så mye. Internasjonalt? Jeg vil ikke komme videre før jeg har godkjenning fra etiske komiteer og tilsynsmyndigheter, og jeg tror det ikke vil være så sprøtt som hans skritt.

Spørsmål: Har det skjedd noe siden naturhistorien dukket opp? Har noen myndighetspersoner ringt deg og sagt: "Stopp dette, ikke snakk om dette?"

A: Nei. Russland er, tror jeg, et godt land å gjøre denne typen eksperimenter. Det er ikke veldig gratis i politikken, men det er veldig gratis i vitenskapen.

Spørsmål: Hva synes du om kimlinjebehandling som ikke er for sykdom, men for å forbedre ting som løpehastighet, IQ eller øyenfarge?

A: Det vil være neste trinn. Men om 20 til 30 år. Nå, jeg er imot det. I 2040 skal jeg støtte det. Jeg er ikke imot ideen i seg selv. Og disse menneskene som er imot ønsker å ha alle disse tingene i barna sine, men bare av "guddommelig forsyn", ikke av vitenskap. De er løgnere eller dumme.