Brasil vil løslate milliarder lab-dyrkede mygg for å bekjempe smittsom sykdom. Vil det fungere?

Brasil vil løslate milliarder lab-dyrkede mygg for å bekjempe smittsom sykdom. Vil det fungere?

Av Kelly ServickOct. 13, 2016, 09:00

BRAZIL Hver lørdag morgen går Maria do Carmo Tunussi fra dør til dør og ber sine naboer om å skure husene sine og gårdsplassene for blomsterpotter, bøtter, tilstoppede takrenner alt som kan samle vann og tilby mygg et sted å avle. I 17 år har Tunussi vært et helsefaglig agent på den lokale klinikken i CECAP / Eldorado, et distrikt med rundt 5000 mennesker i den lille byen Piracicaba, 2 timer nordvest for S o Paulo, Brasil. Hun har sett mange bølger av det myggbårne dengue-viruset, som forårsaker feber, kvalme og plagsomme leddsmerter. Oppgaven føles noen ganger meningsløs. "Du fjerner avlsstedet en dag, og dagen etter er det tilbake, " sier hun. "Det slutter aldri."

I april i fjor ble CECAP det første nabolaget i Piracicaba som prøvde noe nytt et myggkontrollverktøy som Tunussi mener ikke bare stemplet dengue, men holdt Zika-viruset i å ta grep. Dette verktøyet er OX513A a en stamme av transgene Aedes aegypti- mygg designet for å redusere befolkningen ved å overføre et dødelig gen til deres avkom.

I Florida er en planlagt løslatelse av Oxitec, selskapet bak insektene, forankret i offentlig motstand. Men her i Piracicaba ser det ut til at få innbyggere slår et øye med de små myggskyene som søl ut vinduet til Oxitec-varebilen på sin langsomme morgenrute.

Det kan være fordi dengue er så vanlig her. Viruset syket rundt halvannen million mennesker i Brasil i fjor, og mer enn 1600 i Piracicaba mellom juli 2015 og juli 2016. Panikk over spredningen av Zika-viruset har bare forsterket interessen for løsninger utover plantevernmidler, som ikke alle er det effektivt mot A. aegypti og fjerning av avlsplasser, som til tross for Tunussis innsats, er vanskelig å følge med år etter år. Så det er ikke overraskende at Oxitec, syv år etter å ha sluppet verdens første genetisk modifiserte (GM) mygg, har valgt Brasil som stedet for en stor oppskalering. Det går fra småskala pilotprosjekter som det i CE CAP til planlagte utgivelser som dekker titusenvis av mennesker.

Faktisk er Brasil i ferd med å bli et bevisste grunnlag for skreddersydde mygg. Rundt 600 kilometer mot øst, i kystbyene Niterói og Rio de Janeiro, er en annen lab-stamme av mygg på vingen. Denne er infisert av en ideell organisasjon kalt Eliminate Dengue, og er infisert med en bakterie som heter Wolbachia pipientis som beskytter den mot infeksjon med dengue, Zika og et tredje virus som heter chikungunya.

De fleste forskere er sikre på at begge myggstammene er trygge for mennesker og miljø. Men de to prosjektene er radikalt forskjellige både i deres vitenskapelige tilnærminger og finansieringsmodeller. Hvorvidt man faktisk kan redusere frekvensene av myggbåren sykdom er fremdeles et åpent spørsmål. Og hvis begge viser seg effektive, vil Brasil og mange andre utviklingsland møte et spørsmål til: Er det økonomisk fornuft å kjøpe og slippe milliarder av mygg?

Genmodifiserte mygglarver i Oxitecs brasilianske laboratorium. Paulo Friedman

Oxitecs brasilianske hovedkvarter, i industribyen Campinas, stinker av den fuktige fiskemat som ble brukt til å mate mygglarver. Her kan selskapet føre rundt 4 millioner mygg i uken gjennom livssyklusene sine: fra et asket pulver med egg til krengende grå tråder av larver, deretter tette svarte pupper på størrelse med riskorn, og til slutt flyvende voksne som spretter rundt i plast kar på størrelse med uttaksbeholdere.

De er omtrent den 200. generasjonen av etterkommere fra en enkelt mygg opprettet for 14 år siden på et universitet i Oxford laboratorium i Storbritannia, der genetikeren Luke Alphey og teamet hans satte inn et nytt gen i insektembryoer. Den koder for et protein kjent som en transkripsjonell aktivator, som driver uttrykk for andre gener ved å binde seg til DNA og visse proteiner som er involvert i transkripsjon. Men genet Oxitec bruker, kjent som tTAV (tetracyklin-undertrykkbar transkripsjonsaktivator-variant), er designet for å drive uttrykket av enda mer tTAV i det som blir en dødelig tilbakemeldingssløyfe.

Hvordan prosessen dreper mygg er ikke helt tydelig; overflødig tTAV-protein kan binde cellens proteinproduksjonsmaskineri. "Det forårsaker i utgangspunktet genetisk ødeleggelse, og organismen dør, " sier Al Handler, en insektgenetiker ved det amerikanske jordbruksdepartementet i Gainesville, Florida.

Oxitec-mygg som bærer det dødelige genet, vokser opp med fôring av tetracyklin, et antibiotikum som blokkerer tTAV- aktivitet og holder dem i live. Hanner, som ikke biter mennesker, blir løslatt i byer og byer, der de parer seg med ville hunner. Avkommet deres samler raskt opp det dødelige proteinet, og de aller fleste dør før de modnes.

Alphey fokuserte delvis på A. aegypti fordi det er den viktigste senderen av dengue, et stort globalt helseproblem. Selv om det er en større belastning, blir malaria båret av flere Anopheles- arter, noe som gjør genetisk kontroll vanskeligere. Aedes er også enklere å feste, eksisterer ved lave befolkningstettheter som virket lettere å kutte ned, og sammenlignet med andre mygg er det vanskeligere å kontrollere med tiltak som sengegarn, sier Alphey.

Å plukke Aedes gjorde også forretningsmessig mening. Det er utbredt i mellominntektsland som Brasil som potensielt har råd til å evaluere og regulere det nye produktet og til slutt kjøpe det. Alphey utspant et selskap i 2002, støttet av private venture capital-firmaer og Oxford. I fjor kjøpte den amerikanske syntetiske biologi-behemoth Intrexon Corporation Oxitec for 160 millioner dollar.

Oxitec har bygd opp vitenskapelige bevis og en virksomhetssak gjennomgående feltforsøk i land der regulatorer var vennlige mot eksperimentelle utgivelser. Den første, på Caymanøyene i 2009, var stort sett ukjent for verden før Oxitec delte resultater, og det vekket kritikk om at selskapet hadde styrtet en GM-organisme ut i feltet uten å konsultere publikum ordentlig. Men resultatene var oppmuntrende: Oxitec rapporterte om en reduksjon på 96% i myggbestanden i det lille frigjøringsområdet på 0, 16 kvadratkilometer.

Oxitec gjorde også feltprøver i Panama og Malaysia, og det satte røtter i Brasil gjennom et akademisk samarbeid med University of S o Paulo og ideelle forskningsanlegget Moscamed. Mellom 2011 og 2013 slapp teamet Oxitec-mygg i tre nabolag i den nordøstlige delstaten Bahia. Den rapporterte om minst 90% befolkningsreduksjon i alle tre.

Fiksing av mygg for å bekjempe sykdom

Mygg som er testet i lab, og som testes i Brasil av Oxitec og Eliminate Dengue, er designet for å ha umerkelig avkom eller blokkere patogener.

K. Sutliff / Vitenskap

Men samarbeidet var steinete. Oxitec sørget for myggene og ekspertisen, men finansiering av utgivelser og datainnsamling kom først og fremst fra Bahia, og samarbeidspartnere kranglet om hvor involvert selskapet burde være i forskningen. En uavhengig evaluering av produktet ville vært mer verdifull, sier Margareth Capurro, et universitet i S o Paulo, S o Paulo, biokjemiker som var medledende prosjektet. "Vi [kjempet] i et år fordi de ønsket å være første og siste forfattere." Andrew McKemey, Oxitecs sjef for feltoperasjoner i Abingdon, Storbritannia, sier at bedriftsforskere med rette ble inkludert i papirene de hjalp til med å produsere.

Bahia-resultatene hjalp Oxitec med å vinne godkjenning fra Brasils nasjonale tekniske kommisjon for biosikkerhet til å frigjøre mygg kommersielt. De imponerte også Pedro Mello, Piracicabas helsesekretær. Melos kontor, i åttende etasje i en kommunal bygning, har utsikt over et velstående sentrumsområde med røde takstein og et nytt tavle fra Oxitec: "De vennlige myggene ankommer det sentrale Piracicaba-distriktet." Mens han forklarer prosjektet, krabber Mello figurer på skriverpapir og punkterer poengene sine med understrekinger, og deretter skrumper raskt arkene.

Dette er ikke noe akademisk samarbeid; Melos avdeling investerer i en potensiell løsning på byens myggproblem. Fordi Oxitec ikke har markedsklarering fra Brasils nasjonale helseovervåkningsorgan ennå, er byens betalinger klassifisert som et "bidrag" til prosjektet. Utgivelser begynte i CECAP i fjor og utvides nå til 10 nabolag i sentrum, og omfatter 12 km 2 med nesten 60 000 innbyggere.

For å gjøre det mulig oppretter Oxitec et nytt anlegg rett utenfor byen, der det håper å produsere rundt 30 millioner mygg i uken innen i høst, og deretter skalere opp til 60 millioner - 30 ganger dagens produksjon på Campinas-området. Det er langt utover det Oxitec trenger for Piracicaba, sier Glen Slade, direktør for selskapets brasilianske datterselskap i Campinas. Slade sier at han er i "avanserte diskusjoner" med andre kommuner.

Målet her er ikke å drepe mygg. Det er for å forhindre at folk blir smittet og syke og dør.

Thomas Scott, epidemiolog og insektøkolog, University of California, Davis

Hvis Oxitecs mygg er på et selvmordsoppdrag, er Eliminate Dengues misjonærer, designet for ikke å utslette ville myggbestander, men for å transformere dem. En tørr morgen i Niterói-favelaen i Jurujuba, sprer forskerteamet seg utover åssidene av smuldrende betong for å gjenoppfylle containere som frigjør egg, som rundt 130 husstander her har avtalt å være vertskap for. De hvite plastkarene er skjult som store påskeegg - under trapperom, ved dørstokken, i en alkove bak en haug med kryssfiner og gamle sykkeldeler.

De voksne som rømmer fra karene, bærer Wolbachia, en parasitt som antas å forekomme naturlig hos omtrent 60% av alle insektarter. Det var først i 2005 at forskere kokte bakterien for å ta opphold i A. aegypti. Da oppdaget co-grunnleggeren av Eliminate Dengue, medisinsk entomolog Scott O'Neill ved Monash University i Melbourne, Australia at Wolbachia- infiserte mygg som ble matet blod spedd med dengue eller chikungunya, var mye mindre sannsynlig å teste positive for viruset (og å overføre det) enn kontroller. Tidligere i år rapporterte forskere fra Oswaldo Cruz Foundation (Fiocruz), det nasjonale folkehelseinstituttet som samarbeider med Eliminate Dengue i Brasil, om lignende resultater med Zika.

Forskere mistenker at parasitten konkurrerer med viruset om begrensede ressurser inne i myggceller; Wolbachia kan også aktivere vertsens immunforsvar og hjelpe den med å bekjempe påfølgende infeksjoner. Fordi Wolbachia bare blir ført til avkom gjennom egg, for å spre det, krever frigjøring av hunner, som kan bite. Men på grunn av bakterien utgjør ikke kvinnene noen overføringsrisiko, sier O'Neill.

Eliminate Dengue har løslatt mygg i mer enn 40 områder i Australia, Vietnam, Indonesia, Colombia og Brasil, hovedsakelig finansiert av tilskudd fra Bill & Melinda Gates Foundation. Studier viste at parasitten kan spre seg til punktet "fiksering" i løpet av 10 til 20 uker, og forbli i befolkningen i minst 5 år. Eliminate Dengue har som mål å gjøre en permanent endring av en myggpopulasjon og gå videre - en viktig forskjell fra Oxitecs løsning, som måtte brukes år etter år, for at ikke befolkningen skal gjenoppta. Men begge tilnærminger har bare lokale effekter; Wolbachia sprer seg ikke mye utover området der det er sluppet løs.

Brasil er et av flere land der Eliminate Dengue tester en oppskalering av utgivelser i urbane områder. Det har bydd på uventede utfordringer. Noen uker etter den første løslatelsen, så Fiocruzs Luciano Moreira et fall i prosentandelen av Wolbachia- infiserte mygg. Det viste seg at laboratoriestammen, som aldri hadde blitt utsatt for insektmidler, var så mye mindre motstandsdyktig mot dem enn ville mygg at den ikke kunne konkurrere i det sterkt sprayede frigjøringsområdet. Teamet brukte 3 måneder på å krysse lab-mygg med ville faktisk kjørt opp motstanden til de matchet de hjertelige innfødte.

En annen komplikasjon: Enkelte nabolag som kan være vertskap for fremtidige utgivelser er dominert av narkotikahandel. Å besøke en av dem i Niter i føltes "som noe ut av en science fiction-film", sier O'Neill. "Vi måtte avvikle vinduene våre slik at folk kunne se oss i bilen mens vi kjørte inn. Det var en hest med en stor sladd nedover siden som ble brukt til transport og kulehull i alle veggene på bakkenivå, " han sier. "Hvis vi er i stand til å implementere [prosjektet] der, tror jeg at vi kan distribuere det omtrent hvor som helst i verden."

Teknikere skiller hann fra kvinnelige mygglarver i Oxitecs brasilianske produksjonsanlegg. © Paulo Freidman

Det truende spørsmålet for begge prosjekter er enkelt: Reduserer disse myggene myggene faktisk sykdommen? "Målet her er ikke å drepe mygg. Det er å forhindre mennesker i å bli smittet og syke og dø, " sier Thomas Scott, en epidemiolog og insektøkolog ved University of California, Davis. Foreløpig er det ingen bevis for at ingen av fremgangsmåtene gjør det. Det kan virke intuitivt at færre smittsomme mygg betyr færre infeksjoner, men bare noen få A. aegypti kan være nok til å overføre sykdom gjennom en mottagelig befolkning, sier Scott.

I juli publiserte Oxitec tall som viser at denguesaker i CECAP falt 91% i forhold til året før fra 133 til 12. Resten av kommunen så bare en reduksjon på 52%. Men Scott konstaterer at dengue-utbrudd er episodisk: "Du kan ha en epidemi i en by og ingen overføring i den ved siden av, og neste år kan den bli snudd."

Det siste ordet om effekt ville komme fra forsøk som overvåker sykdom hos innbyggere i nabolag som er tilfeldig for å motta mygg eller fungere som kontroller. Disse to gruppene er iboende utette, fordi folk er mobile; det betyr at slike studier må være store og kostbare tatt være meningsfylt. I mars anså en arbeidsgruppe fra Verdens helseorganisasjon som ble ledet av Scott, både Oxitecs og Eliminate Dengues strategier som er verdige "nøye planlagt pilotutvikling", men etterlyste store epidemiologiske studier.

Eliminate Dengue har allerede en effektstudie i gang i Yogyakarta, Indonesia, som vil spore sykdomsrater i 24 områder med rundt 14 500 mennesker hver, hvorav halvparten vil motta mygg fra Wolbachia . Et nettverk av klinikker over hele byen tester kontinuerlig for dengue over 2 år. En enda større studie planlegges i Vietnam. Oxitec verver i mellomtiden uavhengige eksperter til å utforme en prøve forsøksvis planlagt for 2018.

På lang sikt kan begge typer modifisert mygg miste kanten, fordi evolusjonært trykk kan velge motstand mot enten Oxitecs dødelige gen eller Wolbachias virusbekjempende krefter.

Alt du gjør i offentlig sektor har risikoer. Men jeg tror fortsatt den største risikoen er å la folk dø uten å gi dem noen form for alternativer.

Pedro Mello, Piracicabas helsesekretær

Selv om begge typer mygg eller for begge gir en suksess, er det fortsatt problemet med kostnadene. Ikke alle samfunn i Brasil vil sannsynligvis ha råd til mygg, noe som reiser nye spørsmål, sier Fred Gould, insektgenetiker ved North Carolina State University i Raleigh. "Det er et helt spørsmål om rettferdighet: Hvem får disse myggene, og hvem gjør ikke det? Hvem får Zika og hvem ikke?"

Fiocruz-anlegget lager omtrent 40 000 Wolbachia- infiserte mygg i uken for å levere omtrent 300 frigjøringscontainere, men et nytt anlegg vil ha en kapasitet på rundt 12 millioner i uken. Eliminate Dengue var ikke i stand til å gi et estimat av nåværende kostnader i Brasil, men har som mål å få dem ned til $ 1 per person eller mindre.

Oxitecs mygg er for tiden dyrere. Piracicaba-utvidelsen vil koste byen omtrent 1, 1 millioner dollar i løpet av 2 år. 10 dollar per person i det behandlede området, hvorav halvparten vil komme ut av det eksisterende myggkontrollbudsjettet. Oxitec betaler selv mer enn det, sier Slade, men det er for tidlig å fortelle hvor mye myggen vil koste hvis de blir oppdrettet i mye større skala. "Det er først når du ruller opp ermene og bygger en fabrikk at du vet hva kostnadene dine er."

Oxitecs plan om å selge myggen før de epidemiologiske bevisene er i problemer for noen forskere. "De er gode selgere det er bunnlinjen, " sier populasjonsgenetiker Jeffrey Powell fra Yale University. "De går ut og snakker med folket i forskjellige land som sier: 'Vi har denne magiske kulen.'" Og behovet for kontinuerlige myggutgivelser er en alvorlig økonomisk ulempe, legger molekylær entomolog Marcelo Jacobs-Lorena ved Johns Hopkins University til i Baltimore, Maryland. "Det er et evig forslag, " sier han. "Det kan være bra for selskapet, men kanskje ikke så bra for den samlede kontrollinnsatsen."

For Slade viser de dramatiske befolkningsreduksjonene allerede at Oxitecs tilnærming fungerer langt bedre enn plantevernmidler, som også er et "evig forslag". "Jeg personlig aksepterer ikke at uten [en epidemiologisk studie], har vi ikke bevis for at dette er det beste verktøyet, " sier han.

Medlemmer av samfunnet observerer Wolbachia- infiserte mygg i eliminere Dengues brasilianske laboratorium. Peter Ilicciev / Fiocruz

Etter hvert vil andre alternativer klekkes. I Margareth Capurros laboratorium i São Paulo, larver fra nye transgene stammer linjer i hyllene. Hun, som en håndfull andre forskere, satser på såkalte genstasjoner, som forspenner arven etter et bestemt gen for raskt og irreversibelt å spre det gjennom befolkningen. Capurro jobber med et gen som lar myggceller kjenne igjen et enzym produsert av dengue-viruset og frigjøre et selvdestruktivt signal.

Slike strategier kan være vanskeligere å få godkjent fordi de ville gjøre en hel vill befolkning transgen. Oxitecs transgene hanner og deres avkom dør i løpet av få dager, noe som har gått langt for å formilde GM-passe forskere, sier entomolog Zach Adelman ved Texas A&M University, College Station.

På lang sikt ser Adelman og Capurro for seg en tid der offentlige helseavdelinger kan handle for en belastning av sykdomsbekjempende mygg som gir mest mening for dem. Noen vil kanskje ha et billig alternativ som ikke krever ubestemt utgivelse, for eksempel, mens beboere i noen områder kan være ukomfortable med å bite kvinner. Noen vil kanskje kombinere tilnærminger - slå befolkningen ned før de introduserer et nytt gen. "Du vil ha et marked i stedet for ett spill i byen, " sier Adelman.

Piracicaba ønsker ikke å vente på det markedet - eller enda mer definitive bevis på at Oxitecs mygg fungerer. Å være den første byen i Brasil som betalte for en mygg med eksperimentell sykdomsbekjempelse, var en beregnet risiko, sier Mello. "Alt du gjør i offentlig sektor har risikoer, " sier han. "Men jeg tror fortsatt den største risikoen er å la folk dø uten å gi dem noen form for alternativer."

  • Alt tekst

    Relatert artikkel

    Etter 40 år kan det viktigste våpenet mot mygg svikte. Hvordan vil vi erstatte det?

  • Relatert artikkel

    Denne forskeren er den ultimate myggdreperen